兩個最有害和致癌的人類乳頭狀瘤病毒是HPV16和HPV18，（雖然130種類型中有9種被證實，並且還有6種被高度懷疑具有致癌性）。這兩種病毒都是通過性接觸傳播的生殖器病毒。這些類型的人類乳頭狀瘤病毒具有結合能力很強的E6和E7蛋白。這使得HPV16和HPV18迅速大量繁殖，病毒細胞繁殖失控，並最終導致癌症。HPV16和HPV18是公認的宮頸癌致病因素，現在HPV16也被證實是口腔癌的誘因。No-HeePark博士完成的一項研究表明，口腔在細胞水平上與陰道和子宮頸結構非常相似。這兩個結構具有相同類型的上皮細胞，HPV16可以攻擊此類細胞。大多數口腔癌是上皮細胞癌，主要是鱗狀細胞癌，與感染子宮頸的癌症不同。初步了解這些組織間的相似性和感染它們的疾病後，會促使口腔癌與HPV之間聯系的研究開展。Park博士的研究還表明，吸煙和飲酒會促進HPV入侵機體。酒精飲品中含有乙醇，乙醇已經知道可以抑制p53蛋白的生產。煙草中的致癌物質已被證明可以破壞細胞的DNA，這是惡性腫瘤形成的前體活動。最近的研究似乎表明，煙草酒精與HPV之間的關系是疊加效應而不是協同效應。這意味著單獨的一個因素（煙草或HPV）就足夠啟動最終導致細胞癌變的細胞級聯反應。在口腔環境中，我們所關心的因素是HPV16。
由約翰霍普金斯大學腫瘤中心進行的一項研究推動了一個假說—HPV與某些類型的口腔癌是有聯系的。MauraGillison博士的一項研究測試了253例確診為頭頸部癌症的頭部。其中25％的案例，從腫瘤采取的組織是HPV陽性。而90%的HPV陽性組織中都存在HPV16。這些信息證實了HPV和口腔癌有著密切的聯系。其他一些重要的信息都來自這些研究。
HPV陽性的口腔癌患者比擁有其他致病因素的癌症患者更具生存優勢。無論是何種致病原導致病人患病的，這時候給予口腔癌治療都是相同的，認為HPV陽性的腫瘤患者具有生存優勢似乎是合乎邏輯的，因為這可能與HPV陽性的腫瘤比煙草誘導的腫瘤對放射治療更加敏感、更易受到破壞有關。因此，在今後的臨床試驗制定一些HPV陽性口腔癌的治療方案似乎是可行的。
