了解癌症的致病因素，將有助於預防癌症。因口腔癌病例多出現在40歲以上人群中，年齡經常被看做是口腔癌的一個致病因子。口腔癌患者的年齡或許闡釋了在老年細胞惡變的生物化學或生物物理過程中，時間是一個誘導因素；此外，免疫系統的能力也會隨著年齡增長而降低，這也是一個可能的因素。最近的數據（2008到2011年底）告訴我們增長速度最快的口腔癌人群是年齡低於50歲的非吸煙人群，這表明了口腔癌的致病原因發生了改變，在口腔中最多出現的位置也發生了改變。隨著吸煙減少，在口腔前部，與煙酒相關的癌症隨之減少；而在口腔後部區域，由HPV16型病毒導致的癌症隨之增加。
但是，罪魁禍首有可能是其他因素造成的累積性損害，如吸煙、飲酒；持續性的病毒感染如HPV。例如，可能需要幾十年吸煙的累計，才能患上癌症。話雖如此，在50歲以下人群中，煙草（所有類型）是風險因素列表中的頭名。至少有75%的口腔癌病人是煙草使用者。這個比例目前還在變化，因病毒導致的口腔癌人口統計學數據變化的非常快，准確的數據尚未明確和公布。當同時吸煙與大量飲酒時，由於二者的協同作用，患病風險將會顯著增加。既吸煙又喝酒的人患口腔癌的風險是其他人的15倍。
沒有證據顯示HPV16病毒與吸煙或飲酒在致病過程中有協同作用，HPV16病毒表現出一種完全與眾不同的獨立的致病過程。
煙草跟酒精在本質上是化學因素，但它們也可以被認為是生活方式的因素，因而我們已經對它們有一些控制。此外，還有些物理因素如暴露在紫外線輻射中。類似其它皮膚癌症，唇癌是一種致病因子在嘴唇的癌症。唇癌作為口腔癌的一種，其數量近幾年在減少。這一方面緣於人們對長期暴露在陽光下（對皮膚）造成的損害的認知增加了，另一方面因為保護皮膚，防曬霜的使用增多。另一個致病的物理因素是暴露在X射線中。定期的X光檢查與在牙科診所中，其輻射是安全的；但是記住，輻射是可以在整個生命過程中累積的。X射線與多種頭頸部癌症的發病有關系。
生物致病因素包括病毒和真菌，並已被發現與口腔癌症有關。人乳頭狀瘤病毒（HPV），特別是存在於口腔後部（口咽、舌基部、扁桃體弓和隱窩，以及扁桃體本身）的人乳頭狀瘤病毒16型（HPV16），已被明確發現與口腔癌有關。人乳頭狀瘤病毒是一種常見的性傳播病毒，目前在美國有四千萬人被感染。HPV病毒有超過130種，它們中的絕大多數都是無害的。大多數美國人在一生中會攜帶有某些種類的人類乳頭狀瘤病毒，有些甚至會遇到致癌的類型。
HPV16是宮頸癌的主要致病原（HPV18也是），也是肛門和陰莖癌的主要致病原，目前知道還是口腔癌的致病原；但是僅僅只有約1%的感染者缺乏對HPV16的免疫反應。因此我們想澄清，即使感染了高致病風險的HPV病毒，也並不意味著你將患上口腔癌。
