口腔鱗狀細胞癌的病因學研究已經廣泛開展。在病因學上，有很多促進這類惡性病損發展的危險因素。目前幾個重要的致癌因素已經確認，其中煙草和酒精被認為是惡性病損發展過程中最重要的因素。外在的和內在因素在口腔鱗癌發生及發展中可能都有作用。吸煙人群口腔癌的發生率較非吸煙人群高2~12倍，90%的口腔癌患者都曾有吸煙史。吸煙與熱刺激兩個因素結合，可導致上消化道上皮變性。咀嚼槟榔等混合物能引起口腔粘膜上皮基底細胞分裂活動增加，使口腔癌發病率上升。酒精具有促癌作用，也可作為致癌物的溶劑，促進致癌物進入口腔粘膜。患者自身的遺傳易感性加上這種進行性的變性可以表現為腫瘤的抑制基因或致病基因的不同程度表達，從而導致腫瘤的發生。
口腔衛生差以及局部的慢性刺激也與口腔癌的發生有一定的關系。口腔衛生習慣差，為細菌或霉菌在口腔內滋生、繁殖創造了條件，從而有利於亞硝胺及其前體的形成。加之口腔炎，一些細胞處於增生狀態，對致癌物更敏感，這些原因可能促進口腔癌發生。而牙根或銳利的牙尖、不合適的假牙長期刺激口腔粘膜，也會產生慢性潰瘍乃至癌變。
研究已經證明某些病毒也可能在口腔癌發生中起作用，尤其是人類乳頭瘤病毒（HPV）。研究發現HPV與宮頸癌有著密切的關系，而在口腔癌的研究中也發現了類似的關聯。研究表明，在排除其他因素的情況下，口腔HPV感染者發生癌變的幾率較未感染者高3.7倍，特別是近年來HPV16與口腔癌變關系的研究顯示在西方人群中期相關性更加明顯，這可能與其一些生活習慣密切相關。
基因突變是造成口腔癌的重要原因。多種物理、化學或微生物的刺激可以激活癌基因或抑制抑癌基因，致癌基因調節異常可以導致功能突變，比如在鱗癌中，轉化生長因子α（TGF-α）和真核翻譯起始因子4E（eIF4E）就是現已充分研究並被證實上調的兩個基因。腫瘤抑制基因中，若兩個正常的等位基因都缺失，則會導致這類基因某些重要功能缺失從而使腫瘤抑制基因功能喪失。目前研究最多的腫瘤抑制基因包括P53和P169。癌的發生往往是由於多個基因突變共同作用的結果，而並非某一單個基因突變引起。目前這方面的研究已經取得了一定的結果。可以預見在不遠的將來，對口腔癌的基因治療將是一個重要的方向。
