復發性口腔潰瘍（ROU），又稱為復發性阿弗他潰瘍（RAU），病因十分復雜並有明顯的個體差異，常被認為與下列因素有關。
遺傳因素
復發性口腔潰瘍發病具有十分明顯的遺傳傾向。大約50%的患者雙親之一患有RAU，若父母均患RAU，其子女的發病率可達90%，無此病的父母，其子女僅有20%患病；雙親和單親發病的RAU患者較非遺傳傾向患者微核檢出率高；從人類白細胞抗原（HLA）或組織相容性抗原研究發現，HLA-B抗原陽性者較對照組高。家族遺傳因素在RAU中的作用較為明顯。
免疫因素
諸多動物實驗和臨床檢驗結果證實，RAU的發生與免疫功能異常有關，對T淋巴細胞亞群的分析發現，RAU患者發作期不僅有免疫活性細胞的數量不足，而且有細胞間的不平衡及功能缺陷，在質和量兩方面均存在異常。
分泌型免疫球蛋白（SIgA）在口腔免疫防御中起重要作用，而RAU患者唾液SIgA的含量低於正常水平。但上述細胞免疫及體液免疫在RAU中的作用及機制目前尚處在探索階段，仍有待於進一步的深入研究。
系統性疾病因素
臨床研究發現RAU與胃潰瘍、十二指腸潰瘍、局限性腸炎、肝炎、肝硬化和膽道等消化道疾病有關；30%左右的RAU患者同時伴有便秘、腹脹、腹瀉等消化道症狀。
糖尿病患者也是該類潰瘍的高發人群。女性的月經紊亂也與RAU有關，研究顯示女性患者血清中孕酮含量明顯降低，口服甲孕酮3個月後好轉，表明內分泌失調也是發病因素之一。
社會心理因素
RAU患者具有情緒不穩定的個性特征及人際敏感、抑郁、焦慮、敵對心理等明顯情緒障礙。疲勞及情緒變化等抑郁症狀是患者的初始及伴隨表現，從一定程度上可加重RAU的發生及復發。
有研究通過心理評價方法研究在校醫學生患RAU與心理因素關系，結果顯示，RAU患者以精神緊張、環境適應不良者居多，發病前及病程中伴發焦慮、偏執、煩躁易怒、頭痛及胃腸道不適等症狀，男生及女生發生RAU影響最大的因子與情緒障礙直接相關；另外有研究對105例RAU患者進行分析，結果顯示與健康對照組相比，潰瘍組在強迫、人際敏感、抑郁、敵對等多個心理因子明顯高於健康對照組，表明心理因素的作用對RAU患病有直接影響。
感染因素
RAU患者口腔中幽門螺桿菌明顯高於健康者，可能引發口腔黏膜的損害。某些病毒感染與RAU的發病有關，如單純疱疹病毒、人類巨細胞病毒、人類乳頭狀瘤病毒、人類疱疹病毒的感染不同階段不同程度的表現均為RAU。
其他因素
微量元素缺乏臨床研究發現缺少鋅、鐵、銅、維生素B12、葉酸等可直接導致口腔潰瘍；人體缺鋅可導致一系列代謝紊亂、減少口腔黏膜的消化黏液蛋白合成，使口腔黏膜層剝脫，造成口腔潰瘍，此類患者多見於青少年。
超氧化物歧化酶活性下降可導致超氧自由基的生成和清除不平衡，可誘發口腔潰瘍。微循環障礙時甲皺微循環檢查患者的口腔黏膜、唇及舌尖可觀測到毛細血管叢數減少，表明血流量減低易誘發口腔潰瘍。流行病學調查結果顯示，吸煙者的RAU發病率較不吸煙者低，戒煙後有增高趨勢，這可能與煙草燃燒產生的物質刺激口腔黏膜角化有關。
微循環改變RAU因微循環障礙造成局部缺血缺氧，從而引起黏膜損傷，加之毛細血管通透性增加，使免疫活性物質滲出、導致自身免疫反應增強而誘發RAU。
