心-面-皮膚綜合征（CFC）是RAS心肌病群的一種，並且與該病群中其他類型如努男綜合征(NS)及科斯特洛綜合征(CS)有很多相同的臨床特征。CFC是一個常染色體顯性遺傳病，絕大多數患兒發生BRAF、MEK1、MEK2基因突變，少數患兒發生KRAS基因突變。CFC最常見的症狀是顱面部畸形、先天性心髒病、皮膚異常、生長發育遲緩、胃腸道功能障礙、智能障礙及癫痫等。盡管CFC有其特點，但其許多臨床症狀與NS及CS有重疊，因此，CFC診斷標准尤其是新生兒期診斷標准的制定非常困難。目前CFC全世界范圍內的發病率不祥，據估計日本CFC發病率為1/810000。區分CFC及其他RAS心肌病很難，因此，保健科及研究CFC的內科專家在2012-11-5日召開了一次國際會議以制定CFC患兒診斷及管理指南。
1986年Reynolds、Baraitser、Patton等首次報道CFC。報道中8例患兒存在獨特的面部特征、外胚層發育異常、心髒畸形及智能障礙等臨床表現。有專家認為CFC患兒的面部特征與NS重疊，也有人認為CFC是一個與NS不同的獨特的綜合征。
2001發現PTPN11是NS的發病基因之一，但CFC患兒並無PTPN11基因突變，並且CFC患兒也無可導致CS的HRAS基因突變，這從分子機制方面證明CFC、NS、CS是不同的。
最終在2006年2個研究組證明了CFC是一個由4個基因突變導致的異質性疾病：BRAF、MEK1、MEK2和KRAS。
分子機制
Ras/MAPK傳導通路是目前研究最多的信號轉導級聯反應，因其在腫瘤發生發展過程中的作用而被熟知。這個轉導通路在細胞的增殖、分化、運動、細胞凋亡及衰老過程中起到非常重要的作用。因蛋白激酶、BRAF、MEK1或MEK2雜合突變激活引起的Ras/MAPK轉導通路失調會引起CFC。小GTP酶基因KRAS的突變可引起CFC及NS。不到75%的CFC突變陽性患者中有BRAF雜合基因突變。不到25%的CFC患者有MEK1(MAP2K1)和MEK2(MAP2K2)雜合基因突變。最常見的是MEK1p.Y130C錯義突變。MEK1和MEK2均為蘇氨酸/酪氨酸激酶，這兩個異構體具有磷酸化激活ERK1、ERK2功能。CFC患兒MEK突變蛋白功能研究顯示其MEK突變蛋白均被激活。CFC是典型的從頭雜合突變的結果，生殖系嵌合體的CFC患兒還未報道過。
基因型/表型關系
到目前為止，關於CFC基因型表型的關系的研究很少。一個有統計學意義的基因型表型研究是肺動脈狹窄的發生率：RAF基因突變患兒中50%有肺動脈狹窄，MEK基因突變患兒中肺動脈狹窄發生率為37%。盡管研究顯示無統計學意義，MEK基因突變患兒也可能與早產、室間隔缺損、胸部畸形、泌尿生殖系統異常、皮膚異常有關。BRAF基因突變可能與肥厚性心肌病（HCM）、房間隔缺損、中至重度智能障礙，顯著喂養困難有關。總的來說，KRAS基因突變患者有輕至中度智能障礙、面部畸形、身材矮小、皮膚異常、眼球異常等。建立CFC患兒分子病因學對制定合適的醫療護理、遺傳咨詢及復發危險和病史方面都有重要意義。
CFC基因檢測
所有懷疑CFC的患兒均應由經驗豐富的遺傳學專家進行基因檢測及分子測試。若患兒CFC分子檢測陰性，則可行其他RAS心肌病基因檢測進行鑒別診斷，若依然陰性，則需行染色體微陣列分析篩選染色體微小缺失或微小復制，這可能與CFC相重疊的表型有關。若以上檢查均陰性，遺傳學專家可考慮全外顯子組或基因組測序診斷。
鑒別診斷
CFC最早的臨床特征為胎兒期超聲示胎兒頸部透亮度增加，有時為囊狀水瘤，77%可見羊水過多，50%以上患兒早產。顱面部特征、心髒疾病、喂養困難、生長延遲等通常為出生後初診為CFC的線索。在2002年,曾基於82個臨床案例後制定了一套CFC索引以幫助診斷。但是目前並無確定診斷為CFC的特異病征，顱面部特征如大頭/相對大頭畸形、額頭高大、雙颞側變窄、面部寬度增寬深度加深、五官粗糙、下巴小等，頭發稀疏、卷曲、易碎，眉毛稀少/缺如，皮膚角化等在CFC患者很常見，並且這些症狀比其他RAS肌群病症更常見。患兒眼部特征包括上睑下垂、睑裂下斜、內眦贅皮褶皺；鼻子基底部過寬、球狀鼻頭、鼻孔前傾；嘴巴大，人中溝深；上颚窄小並高拱或者上腭裂開，耳朵低垂並後翻等。隨著年齡增長，患兒面部變得粗糙，面部特征變得不那麼明顯。許多CFC的臨床特征與NS和CS有重疊。由於在醫療管理、遠期預後、遺傳風險方面的不同，在這些有重疊的綜合征之間做出正確的診斷尤為重要。因此在CFC與多雀斑NS、Baraitser-Winter綜合征、頭發疏松的NS患者的鑒別診斷中，還要考慮其他情況。
心血管系統症狀
近75%的CFC患兒有各種各樣的心血管疾病。患兒一旦疑診/確診CFC，就應至小兒心內科醫生就診並行超聲心動圖檢查。最常見的心髒疾病是肺動脈瓣狹窄(PVS),約見於45%的CFC患兒，偶見肺動脈瓣發育不良。PVS既可單獨發生，也可與其他例如房間隔缺損或肥厚性心肌病（HCM）等心髒缺陷聯合發生（約占20%）。心內科醫生可能會進行心導管檢查，若肺動脈瓣嚴重狹窄則需行肺動脈瓣球囊擴張術（盡管手術不一定都能成功）。尤其是患兒合並多個心髒缺陷時，在行球囊擴張術前需請心外科醫生會診。心外科手術包括肺動脈瓣切開術，必要時行其他缺陷的修補手術。40%的CFC患兒有肥厚性心肌病(HCM)，可在嬰幼兒時期發病，嚴重程度不同，有時進展很快，最終可能導致患兒死亡或心髒移植。也有患兒僅有輕度心肌增厚，但可隨時間加重。一個21歲死亡的CFC並HCM患者屍檢發現肺動脈高壓及肺血管改變（3級）。通常來說，CFC並輕度HCM幼兒及青年患者僅需要心內科醫生定期評估其心髒功能。較嚴重的CFC並HCM患者需要用β受體阻滯劑治療或行心肌切除術以減輕左室流出道梗阻。CFC患兒合並的其他類型的心髒病為房間隔缺損（18%-28%）、室間隔缺損（11%-22%）以及一些更少見的缺陷如二尖瓣發育不良、主動脈縮窄、主動脈瓣狹窄等。以上這些狀況均應由心內科醫生管理並按時評估患兒心髒功能，以決定何時做何種干預措施如心導管檢查、合理用藥、室間隔缺損修補及相關外科治療等。相比於CS患兒，CFC患兒發生心律失常的情況並不多見。之前報道的心律失常包括：室上性心動過速、房室傳導阻滯、預激綜合征。患兒心律失常的管理需要咨詢心內科醫生。關於CFC患兒心髒病的自然病史及肥厚性心肌病是否會在較大患兒進展目前了解很少。所有CFC患兒即使之前超聲心動圖檢查正常或者幼年時行先天性心髒病修復術的患兒都應當定期由心內科醫生評估心髒功能。
皮膚科症狀
皮膚表現是CFC患兒主要的臨床特征，對CFC的臨床診斷及鑒別診斷都很重要。由於其嚴重程度因參與發病的外胚層不同，幾乎所有的患兒皮膚病變有其自己的特征，也正是這個原因定期咨詢皮膚科醫生及隨訪尤為重要。其臨床表現主要有：卷發、鬓角頭發稀疏、頭發生長不良、胳膊汗毛及腿毛稀疏。紅斑病是由於無毛囊導致的眉毛紅斑及眼睫毛稀疏或缺無，僅10%CFC患兒眼睫毛正常。皮膚大量獲得性黑色素細胞痣是CFC顯著的臨床特征，而在其他RAS心肌病群該症狀較少見。隨著患兒年齡增長，100個痣的患兒並不少見，並且這些痣並不只局限於陽光暴露區域。到目前為止，還沒有CFC患兒色素痣惡化的報道。大部分患兒有毛囊角化病（四肢和/或面部毛囊角化）。大部分CFC患兒由於皮膚角化過度不耐熱、多汗、有狐臭。其他皮膚損害包括皮膚干燥、濕疹、指甲生長過快所致指甲營養不良、廣泛色素沉著、耳垂折痕、黑棘皮病、乳頭增生、指甲折痕等。在典型CS患兒可見鼻腔及肛周刺瘤,這在CFC患兒不常見。約25%的CFC患兒可見血管瘤，這一發生率高於其他RAS心肌病，但其自然病程與普通人相似。一些皮膚病損與時間相關，所以經常在青少年或青年患者發病。承壓區會出現掌跖墊,並且經常發生周圍淋巴水腫,最常見於下肢。發生淋巴水腫的患兒建議早期預防及治療皮膚感染。
神經系統症狀
CFC患兒普遍出現神經異常並且嚴重程度不一。肌張力低下、運動遲緩、講話遲緩、學習功能障礙等為主要的神經系統症狀。常見的神經系統檢查能檢測出患兒大頭畸形、肌張力低下、視覺障礙、皮質髓質通路異常、感覺異常等。CFC患兒很少發生周圍神經病變，但不排除漏診的存在。患兒腦部MRI顯示，約9%-85%的CFC患兒有神經系統器質性病變，包括腦室增大、腦水腫、皮質萎縮、Virchow-Robin間隔增大、髓鞘異常等。報道的其他結構異常有ChiariI型畸形、蛛網膜囊腫、灰質異位、胼胝體異常、小腦鈣化、腦室周圍白質腦病等。由於僅38%-50%的患兒做過腦部MRI或CT檢查，所以專家們認為神經系統畸形可能高於上述值。因MRI檢查有利於CFC患兒的診斷及治療，故建議CFC患兒均行MRI檢查。不同神經系統畸形有利於鑒別CFC與NS。不同於其他RAS心肌病群，40%-50%CFC患兒有各種各樣的癫痫症狀。癫痫類型包括混合型、全身強直-陣攣型，失神發作/嬰兒痙攣症。嬰兒痙攣症在正常兒童少見但在CFC患兒非常常見。當患兒有疑似嬰兒痙攣症或其他類型癫痫的臨床症狀時，需至神經科醫生就診並急行腦電圖檢查。對嬰兒痙攣症及時的診斷與後續治療對預防永久性神經系統後遺症非常重要。並發癫痫的CFC患兒單用抗癫痫藥物很難控制，通常需要聯合使用抗驚厥藥物。多藥物聯合治療則可能會增加藥物相關副作用，這可能會給本來就有學習障礙及發育延遲的CFC患兒帶來負面影響。神經科醫生應按需對CFC合並癫痫患兒進行長期的神經系統再評估。
認知及行為
CFC患兒神經系統後遺症極少被研究，患兒智力、運動、社交、行為方面表現也有很大不同。90%-100%的CFC患兒存在智能障礙，在智商低於平均智商的CFC患兒中有幾個患兒檢出BRAF基因突變。患兒早年（出生至6歲）相較於精細動作而言表現出更明顯的粗大動作遲緩，這可能是由於肌張力低下的高發生率所致。盡管約18%的CFC患兒不能獨立行走，其余患兒一般情況下大約3歲時可以獨立行走。患兒語言能力不一，一般而言，CFC患兒在2歲時能開口發音，9%-31%患兒一直不會講話。患兒基本語言表達能力在青少年時會持續進步。患兒的語言接受能力比語言表達能力強。很多家庭報告說應用簡單的標志或輔助語言有助於交流。從醫學上講，所有的CFC患兒均應接受諸如語言治療、職業訓練、物理治療或輔助專業人員的幫助等特殊教育服務。患兒在學校的表現也因人而異，重度殘疾患兒可能進步很小或者沒有進步，輕微殘疾患兒能學會基本的讀寫及數學技能。
在行為方面，許多家庭反應患兒易激惹、注意時間短、固執、有強迫性或攻擊性行為。也有CFC患兒感覺障礙如觸覺防御過強及自閉症的報道。常見的睡眠障礙包括睡眠模式差、盜汗、睡眠呼吸暫停、夜驚等。盡管針對CFC患兒行為治療的有效性缺乏系統的評估，針對患兒個體的研究可能證明行為干預是成功的。以擴展患兒交流功能為重點的治療如手語、間斷試驗訓練、自然環境教學等已經被證實對智能障礙兒童或自閉症兒童有效。通過父母對患兒進行干預來調整患兒行為及促進患兒的特殊技能、個性化時間表、功能行為評估的方法也很成功。針對患兒感覺障礙的治療能提高相關功能。考慮到CFC臨床表現的多變性，根據每個孩子獨特的發展軌跡進行干預及家庭醫療教育等多方面的的協同是很必要的。
胃腸道及生長發育相關症狀
CFC患兒普遍幼兒期生長發育遲緩，並常伴有嚴重的胃腸道疾病導致的喂養困難，包括胃食管反流、吞咽障礙、口腔感覺異常等。吞咽困難早期表現為產前羊水過多，患兒出生後不能通過進食獲得足夠能量。約40%-50%的CFC患兒幼兒期需長期通過放置鼻胃管或者行胃造口術來維持營養供給。許多患兒在學齡前期、學齡期及青春期仍需協助喂食。呼吸道並發症如嗆咳、吸入性肺炎、慢性呼吸困難等也與患兒吞咽困難有關。厭食及對固體食物口腔感覺障礙可能一直持續到成年。嚴重的喂養困難、胃食管反流、生長發育停滯並伴有面部特征的類似NS的患兒若同時出現心髒症狀則應考慮CFC可能。這類患兒一經確診應盡早至消化科就診，早期進行評估並決定是否需要補充營養的治療或外科手術如胃底折疊術等干預措施。患兒一旦有口腔感覺異常征象則需進行相關治療。胃食管反流患兒可用質子泵抑制劑治療。胃腸道蠕動相關便秘在CFC患兒兒童期也很常見並且可能是個終身的難題。消化科專家可以將腸道蠕動相關的便秘同其他如腸扭轉不良、功能性巨結腸、肛門狹窄、罕見胃腸道萎縮等原因鑒別開來。CFC患兒便秘可能持續到成年，因此定期隨訪並制定一個系統的胃腸道方案很有幫助。
內分泌系統症狀
身材矮小是所有RAS心肌病群一種常見的症狀，這並不奇怪，是因為Ras/MAPK通路在胰島素樣生長因子(IGF-1)的細胞內信號轉導通路中起重要作用。IGF-1可以介導生長激素（GH）的生長效應。另外，MAPK的激活在調節垂體生長激素的合成和釋放過程有重要作用。因此，Ras/MAPK信號轉導通路的調節及其他內在及外在因素，可能導致患兒生長緩慢及身材矮小。據估計，2/3的CFC患兒身材矮小。引起患兒身材矮小的確切原因還不確定，一些患兒可能有GH缺乏，也有的患兒GH抵抗。另外，CFC患兒喂養困難導致的營養缺乏也可能導致患兒生長停滯，當然也可能是IGF-1缺乏導致。盡管美國食品藥物管理局批准應用GH治療NS患兒，但在CFC患兒應用GH還未被研究過。對於NS患兒，GH的應用可以使患兒短時間內提高生長速度並獲得適當的成人身高。針對CFC患兒應用GH效果的研究是很有必要的。目前，CFC患兒應用GH僅針對GH缺乏患兒。在患兒嬰幼兒及學齡期監測其生長曲線對早期識別患兒生長情況很重要。若患兒身高始終低於同齡人身高第三個百分位或生長緩慢的患兒應當進行生長發育評估。若患兒的體重增長不良並且存在喂養困難、能量攝入不足，則很有必要進行相關的胃腸道評估。最近的報道表明，RAS患兒有較高的自身免疫疾病發生率。因為自身免疫性甲狀腺炎在普通人群中也很常見，所以患兒在診斷時建議檢測其甲狀腺功能。CFC患兒甲狀腺功能低下者非常少見，因此須由內分泌科醫生決定患兒是否需要定期隨訪甲狀腺功能。CFC患兒可能會有青春期延遲。衛生保健提供者應當從患兒10歲開始每年監測患兒Tanner分期，患兒12-13歲後青春期延遲則應進行相關的內分泌系統評估。
骨骼肌系統症狀
骨骼肌系統症狀在所有的RAS心肌病群均有發生，在CFC患兒尤為突出。全身性肌張力減退在CFC患兒尤其是新生兒期臨床症狀特別明顯。而患兒運動技能延遲、肌無力、肌肉體積減少等也證明了這一點。隨著患兒增長，盡管患兒有粗大運動延遲但其肌無力狀況逐漸好轉。患兒骨骼肌肌力並不會完全正常，肌肉體積仍不發達，甚至在患兒更大時可能會有肌肉減少。CFC患兒肌張力低下的原因還不清楚，中樞神經功能障礙、肌肉病或者二者共同增加了肌張力低下的發生率。CFC患兒骨骼肌組織活檢示肌肉結構相對正常，但肌纖維體積及伸縮性異常，2型肌纖維明顯增多。另外，一些初步的觀察研究認為CFC患兒氧化磷酸化功能障礙，肌肉內輔酶Q10缺乏。CFC患兒的骨科並發症發生率很高並且可能導致嚴重殘疾，所以患兒在診斷為CFC時即應至骨科就診。患兒可能並發脊柱側凸/脊柱側彎、漏斗胸、關節過度伸展、關節攣縮、扁平足、步態失調等。約33%的CFC患兒並發脊柱側凸/脊柱側彎，而這些患兒並沒有顯性脊柱畸形的證據，為特發性或者神經源性脊柱側彎。有研究對患兒行MRI檢查後發現存在ChiariI型畸形，並且這種畸形被認為與患兒脊柱側彎的發生發展有關。約2/3的CFC患兒中有扁平足，且這種症狀似乎比正常人扁平足要嚴重，患兒常有明顯的前足外翻。這類患兒通常采用非外科治療，若患兒有嚴重殘疾或者有明顯的功能損傷，則需行外科矯正手術。有趣的是也有報道過CFC患兒並發骨質疏松的病例，但是有生化證據表明在RAS心肌病群包括CFC存在骨質吸收增加，但這類患兒骨質吸收增加的臨床結果還不得而知。
眼科症狀
大部分CFC患兒出現眼部症狀，報道常見的有斜視、屈光不正、眼球震顫、上睑下垂、視神經發育不全等。與眼科相關的顱面部異常包括眼距過寬、內眦皺襞、眶上脊發育不全等。最近的一個關於突變陽性CFC患兒的大型隊列研究證實了CFC患兒存在上述病變，同時發現的還有深度知覺障礙及視力降低。一些在嬰兒早期或幼兒期接受斜視矯正治療的CFC患兒中發現外斜視更常見些。屈光不正包括近視、遠視、散光。許多患兒會有眼球震顫，其中有些患兒采用頭部姿勢來減輕眼球震顫的症狀，這些患兒隨著年齡增長眼球震顫症狀可能消失。弱視也很常見，曾經報道過一個弱視患兒未經干預出現白內障。弱視患兒的眼底檢查結果顯示相關的視神經病變有視盤發育不全、看似正常的小視盤、視盤邊緣傾斜或不規則、視乳頭周圍色素沉著、視乳頭萎縮等。通常不存在眼底前部部分、中央凹、黃斑、周邊視網膜或血管的異常。大部分的CFC患兒有眼部症狀，但幾乎所有的的眼科症狀還是可以治療的，包括上睑下垂、屈光不正、斜視。適當的治療取決於早期轉診至眼科評估。有視神經病變的患兒可以行頭顱MRI檢查，對評估引起視神經萎縮的大腦畸形如ChiariI型畸形、腦積水等很有幫助。
耳鼻喉/聽力學症狀
CFC患兒常見外耳畸形如耳位低下、外耳廓前後翻轉等，其他的還包括耳垂折痕、耳後小缺口、凹陷等，外耳道狹窄、耳垢過多，必要情況下安置耳管也是很常見的。也有聽力敏感及聽力喪失的報道。關於CFC患兒聽力喪失的發病率及類型目前還沒有系統的評估，這一問題困擾著很多的CFC患兒。因此，CFC患兒診斷時需至耳鼻喉科進行聽力學評估並進行相關咨詢。CFC患兒偶爾也可見喉氣管畸形例如喉氣管軟化症、喉裂。一些患兒因嚴重的氣管軟化行氣管造口術，並且需要耳鼻喉科醫生長期的管理。
腎髒/泌尿生殖系統症狀
約17%-33%的CFC患兒發生腎髒/泌尿生殖系統畸形。腎囊腫、腎髓質鈣化、腎結石、腎盂積水、腎輸尿管積水等均有報道。2/3的男性患兒患有隱睾症，這一發病率與NS相似。
血液學/腫瘤學症狀
與NS患兒不同，CFC患兒到目前為止沒有報道過淤血及出血的情況。曾經報道過1例剛出生患兒一過性血小板減少，1例經常性鼻出血，1例血管性血友病。患兒一旦發現易出血傾向，則需篩查是否有血小板異常及血管性血友病。盡管目前引起CFC的基因突變是一個為人熟知的癌基因通路，但CFC患兒患惡性腫瘤的風險是否增加還不清楚。之前的文獻中，不到200例CFC患兒中3例患急性淋巴性病白血病，1例非霍其金淋巴瘤，1例大B細胞淋巴瘤。1例有BRAF基因突變的CFC患兒患肝母細胞瘤，這可能是患兒心髒移植後應用免疫抑制劑引起的。CFC患兒發生惡性腫瘤的風險有待進一步研究。
口腔/牙科症狀
CFC患兒有典型的牙齒表型：咬合不良、交叉咬合、高唇系帶、高颚弓。口腔不良習慣包括舌頭刺突、磨牙、張口姿勢。患兒的牙齒萌出類型同一般人相似，盡管可能有不到10%患兒會有出牙延遲。患兒可見牙齒擁擠，但並不比普通兒童發生率高。幾乎很少見到缺齒、牙龈增生、多生牙等。患兒常見齲齒。總體來說，CFC患兒牙科疾病並不需要特殊的處理，然而，常規的牙科檢查、適當的口腔衛生護理、必要時牙科修復及正畸還是推薦的。由於CFC患兒智能認知延遲及口腔感覺異常的存在，一些患兒在口腔檢查時可能會緊張，因此，這類患兒應當及早並經常就診以使患兒習慣這種牙科治療。
總結
本報告為衛生專業人員提供了CFC診斷及對CFC患兒管理及護理最佳方法的最新信息。理解CFC是一個由Ras/MAPK通路基因突變引起的遺傳異質性疾病非常重要。與其他RAS心肌病群一樣，CFC患兒有特別的面部特征、先天性心髒病、身材矮小等特征。另外，CFC患兒還有皮膚病變及神經系統病變。正是由於上述CFC多系統病變，CFC患兒的多學科護理顯得尤為重要。CFC患兒許多系統的預後還不清楚，充分理解其兒童及成年期管理體系還有待建立。
(實習編輯：徐潤蘭）
