口腔白斑的發病原因還不清楚，但已知與吸煙、飲酒、嚼槟榔、念珠菌感染和環境中的有毒物質及致癌劑有關。口腔中的機械刺激、溫度刺激、電流刺激或不良修復體也可引起白斑。
1.吸煙等理化刺激
流行病學的調查顯示，白斑的發生率與吸煙史的長短及吸煙量成正比關系。每日吸煙支數×吸煙年數>400支/年，發生白斑的危險度增加。此外香煙制品種類的不同與白斑發病率高低亦有差異，其由高到低的順序是：吸旱煙>吸紙煙>吸水煙;國內學者用香煙的煙霧刺激或煙絲提取液直接塗搽黏膜均可制備出白斑的動物模型，證實吸煙與白斑發病關系密切。喜飲烈性酒、食過燙或酸辣食物、嚼槟榔等局部理化刺激也與白斑發生有關。
2.念珠菌感染
流行病學的調查顯示口腔白斑患者中，白色念珠菌檢出率為34%左右，其中除白色念珠菌外，星狀念珠菌和熱帶念珠菌可能與白斑的發生也有密切關系。此外用白色念珠菌感染動物也可制備出白斑動物模型，顯示白色念珠菌可能是白斑發生的一個重要致病因素或足其中的一種合並因素。同時可以肯定的是，伴有白色念珠菌感染的白斑一“念珠菌性白斑”容易發生惡性變。
3.微量元素
研究發現，機體中的微量元素錳(Mn)、锶(Sr)和鈣(Ca)的含量與白斑發病呈顯著性負相關醫學教|育網搜集整理：其中Mn的含量與內斑的關系更為密切。Mn與酶的形成有關，而白斑的發生與組織代謝異常有聯系。
4.微循環改變
白斑患者黏膜病損處存在微循環障礙，在使用活血化瘀方法治療，改善微循環狀況後，病變緩解或消失。因而考慮白斑與機體微循環狀況有關。
5.易感的遺傳素質
應用染色體技術方法，研究口腔白斑患者、正常人、口腔癌患者的姊妹染色單體交換(SCE)率。白斑與口腔癌患者SCE頻率高於對照組;自斑患者(特別是不抽煙者)的SCE頻率高於正常人，提示某些白斑患者的染色體不穩定性增加。
6.脂溶性維生素缺乏
上皮代謝與維生素關系密切，維生素A缺乏可引起黏膜上皮過度角化。維生素E缺乏能造成人皮膚的氧化異常，使之對刺激敏感而易患白斑。
